Show pageBacklinksCite current pageExport to PDFBack to top This page is read only. You can view the source, but not change it. Ask your administrator if you think this is wrong. Estudia todos los procesos por los cuales el sistema nervioso se relaciona con el sistema endocrino. En un principio se basaba en la regulaci贸n por los neurotransmisores de la funci贸n hipotal谩mica y c贸mo las hormonas secretadas por esta estructura neuroendocrina afectaban la funci贸n de la adenohip贸fisis. De all铆 es que se establecen los ejes de regulaci贸n sistema nervioso central-hipot谩lamo-hip贸fisis-gl谩ndula blanco. En la actualidad se acepta que el sistema endocrino tambi茅n tiene un rol regulador de las funciones cerebrales. Entre ellas los mecanismos que regulan la ingesta de alimentos, la sed, el sue帽o, la conducta sexual, la conducta de agresi贸n, y el estado de 谩nimo, entre otros. El conocimiento de la neuroendocrinolog铆a ser谩 posible mediante el estudio de las bases neuroanat贸micas del control central del sistema endocrino, donde el hipot谩lamo juega un rol preponderante. El hipot谩lamo, a trav茅s de sus v铆as aferentes y eferentes, va a regular la funci贸n del sistema nervioso central; lo cual se realiza mediante los neurotransmisores o neurohormonas. **El hipot谩lamo** El hipot谩lamo es la regi贸n ventral del dienc茅falo que rodea a la cavidad del tercer ventr铆culo. A este sector embrionariamente diencef谩lico se a帽ade el 谩rea pre贸ptica que es de origen telencef谩lico. El hipot谩lamo est谩 constituido por c茅lulas neuroendocrinas, y representa el nexo entre el sistema nervioso central (neurotransmisores) y el sistema endocrino (hormonas). El l铆mite anterior del hipot谩lamo es un plano vertical que pasa por delante del quiasma 贸ptico. El l铆mite posterior est谩 dado por un plano vertical que pasa inmediatamente por detr谩s de los cuerpos mamilares. El l铆mite lateral del hipot谩lamo est谩 representado por el plano imaginario o anteroposterior que pasa por fuera de los pilares anteriores del f贸rnix. Ventralmente est谩 delimitado por una delgada pared en forma de embudo, el tuber cinereum, que se prolonga hacia abajo en el tallo hipofisiario y el proceso infundibular de la neurohip贸fisis. Entre el infund铆bulo y el tallo hipofisiario existe una peque帽a zona abultada hacia abajo que se denomina eminencia media del tuber cinereum (Gonzales, 1986). El hipot谩lamo puede dividirse en: Hipot谩lamo anterior: 脕rea pre贸ptica medial y lateral 脕rea hipotal谩mica anterior N煤cleo supra贸ptico N煤cleo paraventricular N煤cleo supraquiasm谩tico N煤cleo parvocelular periventricular Hipot谩lamo medio: N煤cleo dorsomedial N煤cleo ventromedial N煤cleo infundibular o arcuato 脕rea hipotal谩mica lateral 脕rea hipotal谩mica dorsal Hipot谩lamo posterior: Cuerpos mamilares N煤cleo premamilar N煤cleo intercalado 脕rea hipotal谩mica posterior Fig 1. Hipot谩lamo: 1: 谩rea pre贸ptica; 2: 谩rea hipotal谩mica; 3: N煤cleo paravntricular; 4: n煤cleo supra贸ptico; 5: 谩rea hipotal谩mica; 6: n煤cleo dorso-medial; 7: n煤cleo ventromedial; 8: n煤cleo arcuato; 9: n煤cleo supraquiasm谩tico; 10: 谩rea hipotal谩mica posterior; 11: cuerpos momilares; 12; 谩rea hipotal谩mica lateral. 2.2 Eminencia media Constituye el piso del tercer ventr铆culo, situ谩ndose entre el quiasma 贸ptico por delante y el tallo hipofisiario por detr谩s, con el que se contin煤a. Es una delgada banda de tejido nervioso, que en un corte transversal se observa constituida por dos zonas, una dorsal o subependimaria, que se localiza inmediatamente por debajo del ep茅ndimo que tapiza el receso infundibular del tercer ventr铆culo. A esta subdivisi贸n de la eminencia media se le denomina tambi茅n zona interna. Ventralmente con respecto a la anterior se encuentra la zona externa o fibrosa, que es la que contacta con los capilares primarios del sistema portahipofisiario. Por la zona interna transcurren los axones amiel铆nicos neurosecretorios de los n煤cleos supra贸ptico y paraventricular. En la zona externa terminan los axones del n煤cleo arcuato directamente en los capilares portahipofisiarios. A este tracto de fibras se le conoce tambi茅n como haz t煤bero-hipofisiario. 2.3 Irrigaci贸n del hipot谩lamo La irrigaci贸n arterial del hipot谩lamo est谩 extremadamente protegida por medio de las anastomosis. El principal representante arterial corresponde al c铆rculo de Willis, pero adem谩s hay un plexo anastom贸tico arterial circuninfundibular y un plexo anastom贸tico arteriolo-capilar prequiasm谩tico. La sangre venosa hipotal谩mica drena en la gran vena cerebral de Galeno, v铆a las venas cerebral anterior, basal y cerebral interna. Dentro del hipot谩lamo hay una rica irrigaci贸n sangu铆nea cerca de los n煤cleos neuronales. En muchos n煤cleos, los capilares, var铆an en calibre y forman una red en los intersticios del cual salen las neuronas. Este arreglo vascular est谩 altamente desarrollado en los n煤cleos supra贸ptico y paraventricular, los cuales tendr铆an relaci贸n con los mecanismos de regulaci贸n de la osmolaridad. 2.4 Conexiones hipatal谩micas El hipot谩lamo recibe fibras aferentes de diferentes partes del cerebro. Estas fibras pueden ser dopamin茅rgicas (incerto-hipotal谩mica), noradren茅rgicas (谩rea tegmental), serotonin茅rgicas (Raphe dorsal), de galanina (tallo cerebral), glutamato茅rgicas, y GABA-茅rgicas entre otros. El hipot谩lamo env铆a fibras eferentes a diferentes partes del cerebro as铆 como tambi茅n a la eminencia media y a la neurohip贸fisis. En las Figuras 2 y 3 se presentan las principales conexiones aferentes y eferentes del hipot谩lamo. Fig. 2 Diagrama de las conexines aferentes hacia el hipot谩lamo. Fig 3. Diagrama de las conexiones eferentes del hipot谩lamo 2.5 Funciones hipotal谩micas FISIOLOG脥A DE LA OSMORREGULACI脫N Una funci贸n celular normal depende de una constancia en la tonicidad del fluido extracelular. El agua se pierde constantemente a trav茅s de los ri帽ones, pulmones, piel y tracto digestivo, aun en condiciones de antidiuresis, por lo que se hace necesario reemplazar la p茅rdida de l铆quidos manteniendo una adecuada ingesta de agua. En el hombre sano, la homeostasis del agua est谩 tan finamente controlada que la osmolalidad plasm谩tica se mantiene dentro de un rango estrecho de 282-298 mosm/kg. Este exquisito control se realiza por la estrecha integraci贸n de la acci贸n antidiur茅tica de la vasopresina, y la sensaci贸n de sed, que gobierna la ingesta de agua. La acci贸n antidiur茅tica est谩 bajo el control del sistema endocrino hormonal, en tanto que la sensaci贸n de sed es una funci贸n del sistema nervioso, constituy茅ndose 茅ste en un perfecto modelo de integraci贸n entre el sistema endocrino y el sistema nervioso. Regulaci贸n de la secreci贸n de vasopresina La vasopresina es liberada por la neurohip贸fisis en respuesta a una variedad de est铆mulos como el aumento de la osmolalidad plasm谩tica, la hipovolemia, la hipotensi贸n y la hipoglicemia. La vasopresina tiene un poderoso efecto antidiur茅tico, efecto vasoconstrictor, y en los procesos de aprendizaje y memoria: m谩s recientemente se ha descrito un rol en el stress. La vasopresina es una de las hormonas que juega un rol importante en la osmorregulaci贸n. La osmolalidad plasm谩tica es la determinante fisiol贸gica m谩s importante de la secreci贸n de vasopresina. Los cambios en la osmolalidad plasm谩tica son detectadas por las neuronas magnocelulares localizadas en los 贸rganos circunventriculares en el hipot谩lamo anterior, donde se piensa que las fenestraciones en la barrera hematoencef谩lica permite el acceso de los solutos del plasma a los tejidos neurales osmosensitivos. Estudios m谩s recientes han enfrentado esta teor铆a con una nueva hip贸tesis, basada en la identificaci贸n de canales de agua (acuaporinas). Se especula que las acuaporinas en la membrana celular ser铆a el mecanismo por el cual las neuronas osmoreceptoras obtienen su informaci贸n acerca de la tonicidad extracelular (McKenna yThompson, 1998). Estudios de hibridizaci贸n in situ han identificado a las acuaporinas en los n煤cleos supra贸ptico y paraventricular, que son los que sintetizan la vasopresina. La concentraci贸n de canales de agua en estos n煤cleos puede indicar que ellos tienen propiedades de osmoreceptores independiente de aquellos de los 贸rganos circunventriculares. A partir de estos hallazgos se hace necesario realizar nuevas investigaciones para definir el rol de las acuaporinas en la osmoregulaci贸n. Entre los 贸rganos circunventriculares, el 贸rgano subfornical, y el 贸rgano vasculoso de la l谩mina terminalis (OVLT) son los sitios de los osmorreceptores de vasopresina. Estudios en humanos han demostrado la existencia de osmorreceptores separados para la sed y para la liberaci贸n de vasopresina. Las se帽ales neurales de los osmoreceptores son transmitidas a los n煤cleos supra贸ptico y paraventricular, donde se sintetiza la vasopresina, y cuyos axones terminan en la hip贸fisis posterior, desde donde se secretan a la circulaci贸n. Se piensa que hay impulsos neurales similares de los osmoreceptores que gobiernan la sensaci贸n de sed, que terminan en la corteza cerebral de donde se inicia la orden de beber. Cuando se incrementa la osmolalidad plasm谩tica, se produce un aumento en la concentraci贸n de vasopresina plasm谩tica. En el hombre una osmolalidad de 284,3 mosm/kg es el umbral osm贸tico a partir del cual empieza la secreci贸n de vasopresina en el plasma. La relaci贸n entre la osmolalidad plasm谩tica y la concentraci贸n de vasopresina desaparece durante el acto de beber, en que ocurre una r谩pida supresi贸n en la secreci贸n de vasopresina antes de que cambie la osmolalidad del plasma. Se ha sugerido que el acto de deglutir puede inhibir la secreci贸n de vasopresina. Se ha propuesto que el mecanismo que inhibe la secreci贸n de vasopresina durante la degluci贸n es la activaci贸n de los receptores de estiramiento en la faringe que env铆an se帽ales inhibitorias al hipot谩lamo a trav茅s de una a煤n no identificada v铆a neural. Regulaci贸n de la sed La sed ha sido definida como la sensaci贸n consciente de una necesidad por agua y un deseo de beber (Robertson, 1991). El umbral osm贸tico definido por Robertson (1984) para la sed es de 294 mosm/kg, que es aproximadamente 10 mosm/kg por encima del umbral osm贸tico para la secreci贸n de vasopresina. Esto sugiere que la sed raramente ocurrir铆a en situaciones donde la osmolalidad plasm谩tica se encuentra en el rango normal (282-298 mosm/Kg). Esto es contrario a la experiencia cl铆nica, pues en situaciones fisiol贸gicas (282-298 mosm/kg), existe sed pero su control no depende de llegar al umbral osm贸tico (294 mosm/kg) sino de otros mecanismos. Es dif铆cil tener una medici贸n de la sed, por lo que se usan escalas subjetivas. En la actualidad se usan una serie de preguntas para reflejar el estado de sed. La pregunta m谩s usada es 驴cu谩n sediento est谩 usted? Diversos grupos han usado esta t茅cnica y han encontrado que la apreciaci贸n de sed cambia dentro del rango fisiol贸gico de osmolalidades plasm谩ticas. Los puntajes de sed obtenidos con esta pregunta relaciona directamente con la osmolalidad plasm谩tica y con el subsecuente volumen de agua ingerida. Utilizando la escala anterior de evaluaci贸n de la sed se ha encontrado que el umbral osm贸tico para el inicio de la sed es menor que el identificado por Robertson, y es similar al requerido para la liberaci贸n de vasopresina (Thompson y col., 1986). Con estos datos se ha propuesto un nuevo concepto de sed. Seg煤n el nuevo modelo, la sed ocurre cuando la osmolalidad del plasma aumenta por encima de un umbral osm贸tico que es similar al de la liberaci贸n de vasopresina, y que la intensidad de la sed var铆a de acuerdo al ambiente de la osmolalidad plasm谩tica. En otras palabras, dentro del rango fisiol贸gico de osmolalidades plasm谩ticas, la sensaci贸n de sed es leve y se inicia la ingesta de l铆quido, lo suficiente para reemplazar la p茅rdida insensible de agua, mientras que la sensaci贸n m谩s intensa de sed es generada por altas osmolalidades plasm谩ticas que impulsa a una gran ingesta de l铆quido requerido para reponer el d茅ficit de balance de l铆quidos. Al igual que con la vasopresina existe una regulaci贸n no-osm贸tica, donde inmediatamente de ingerir l铆quidos hay una disminuci贸n de la sensaci贸n de sed, antes de que ocurran cambios en la osmolalidad plasm谩tica, sugiriendo de nuevo, que la distensi贸n far铆ngea causa activaci贸n de los impulsos neurales al hipot谩lamo produciendo supresi贸n de la sensaci贸n de sed. Esto es un sofisticado mecanismo de defensa para proteger al organismo de una sobrehidrataci贸n. Los osmoreceptores para la sed son solutos espec铆ficos. La elevaci贸n aguda de glucosa sangu铆nea no es dipsog茅nica (productora de sed) ni en sujetos sanos ni en pacientes con diabetes mellitus insulino dependiente (Tipo I), en tanto que la 煤rea tiene una d茅bil propiedad dipsog茅nica. La sed puede tambi茅n ser estimulada por la hipotensi贸n y por la hipovolemia, aunque los mecanismos que la regulan no est谩n bien establecidos. La sed en la diabetes mellitus es debida a compensaci贸n por la poliuria m谩s que a efectos osm贸ticos de la hiperglicemia. Des贸rdenes primarios de la sed La polidipsia primaria es un espectro complicado de enfermedades en que la anormalidad primaria de sed causa un acto excesivo de beber y poliuria. Las causas de esta situaci贸n se encuentran en la Tabla 1. Tabla 1. Causas de polidipsia primaria 1. Ingesta compulsiva de agua: Diabetes ins铆pida dipsog茅nica. 2. Polidipsia psicog茅nica: Asociada con esquizofrenia 3. Miscelania: Srcoidosis, tumores intracraneales (particularmente cr谩neo-faringiomas), injuria en la cabeza, meningitis tuberculosa, idiop谩tica. REGULACI脫N DE LA TEMPERATURA El mantenimiento de la temperatura corporal depende del balance entre la producci贸n y p茅rdida de calor. Este balance es regulado en el hipot谩lamo por dos grupos neuronales. La activaci贸n de los n煤cleos del hipot谩lamo anterior disminuye la temperatura corporal favoreciendo la p茅rdida de calor. Cuando la temperatura de la sangre se eleva, las c茅lulas de este centro descargan impulsos sobre los eferentes hipotal谩micos descendentes hacia los centros respiratorio y cardiovascular del tallo cerebral y la m茅dula espinal. Estos centros responden iniciando la vasodilataci贸n y la perspiraci贸n. La progesterona favorece una actividad termog茅nica disminuyendo la actividad del hipot谩lamo anterior (谩rea pre贸ptica). Las neuronas localizadas en la porci贸n caudal (posterior) del hipot谩lamo lateral constituyen el centro de producci贸n de calor. Cuando la temperatura en la sangre disminuye, estas neuronas env铆an impulsos sobre el tallo cerebral y m茅dula, produciendo vasoconstricci贸n, piloerecci贸n, aumento de la frecuencia card铆aca, y elevaci贸n del metabolismo basal. El tiritar es parte de este proceso, ya que la contracci贸n r谩pida e involuntaria de la musculatura som谩tica produce calor. REGULACI脫N DE LA PRESI脫N ARTERIAL Si bien los centros de regulaci贸n de la presi贸n arterial se encuentran en el tallo cerebral, el hipot谩lamo tambi茅n participa en dicha regulaci贸n, particularmente cuando intervienen factores emocionales. Al ser activado el hipot谩lamo, a trav茅s de sus v铆as eferentes descendentes, ejerce influencia sobre los centros vasopresores y depresores de la formaci贸n reticular del bulbo. Esta a su vez, por medio de los haces reticuloespinales, aumenta la actividad card铆aca y produce vasoconstricci贸n perif茅rica. La activaci贸n del hipot谩lamo anterior disminuye la presi贸n arterial. La activaci贸n de los n煤cleos del hipot谩lamo posterior (mamilares) aumenta la presi贸n arterial. Recientemente se ha demostrado en humanos, que el hipot谩lamo produce una sustancia, que se incrementa en concentraci贸n cuando se ingiere sal. La concentraci贸n plasm谩tica de esta sustancia se encuentra incrementada en la hipertensi贸n esencial. Este factor es un inhibidor de la 贸xido n铆trico sintetasa (Morris y col., 1997). La mayor铆a de la 贸xido n铆trico sintetasa se encuentra en el n煤cleo paraventricular (hipot谩lamo anterior) (Bernstein y col., 1998), por lo que el 贸xido n铆trico podr铆a ser el mediador que favorece la reducci贸n en la presi贸n arterial. Se ha demostrado la presencia de un inhibidor de la ATPasa sodio-potasio (ouaba铆na end贸gena) tanto en el hipot谩lamo como en la m茅dula espinal, que media las respuestas simp谩tico-excitatorias y presoras ante un aumento agudo y cr贸nico de sodio en el l铆quido c茅falo raqu铆deo (Budzikowski y col., 1998). REGULACI脫N DE LA INGESTA DE ALIMENTOS El hipot谩lamo regula la ingesta de alimentos a trav茅s de dos grupos neuronales conocidos como centro de la saciedad y centro de hambre. El centro de la saciedad se ha localizado en el n煤cleo ventromedial, y sus neuronas a diferencia de otras del sistema nervioso central poseen receptores para la insulina. El centro del hambre se encuentra localizado en el hipot谩lamo lateral (Benardis y Bellinger, 1993). El centro del hambre se encuentra constantemente activado, por lo que es un hecho natural el sentir hambre. El centro de la saciedad env铆a fibras inhibitorias al centro del hambre, de tal forma que cuando se estimula el centro de la saciedad se inhibe el hambre. Las neuronas del hipot谩lamo lateral son las m谩s grandes del hipot谩lamo y se conecta con la mayor parte de estructuras del cerebro, y los n煤cleos hipotal谩micos mayores. Las neuronas del hipot谩lamo lateral pertenecen al 谩rea parasimp谩tica del hipot谩lamo, y regulan la ingesta de alimentos (Hernardis y Bellinger, 1993). El hipot谩lamo lateral promueve la utilizaci贸n de glucosa y la liberaci贸n de insulina. La estimulaci贸n del n煤cleo ventromedial tiene efecto opuesto a la estimulaci贸n del hipot谩lamo lateral. El centro de la saciedad es regulada por la glucosa intracelular. Al aumentar la glucosa intracelular se activa el centro y se inhibe el hambre. En los 煤ltimos a帽os se han estudiado diversas sustancias que tienen una funci贸n en la regulaci贸n del consumo de los carbohidratos y de las grasas. Entre estas tenemos a la serotonina (5-HT), la galanina y el neurop茅ptido Y. La activaci贸n serotonin茅rgica suprime la ingesta de alimentos. La administraci贸n directa de fluoxetina (un inhibidor de la recaptura de serotonina) o de 5-HT en el n煤cleo paraventricular del hipot谩lamo suprime selectivamente la ingesta de carbohidratos, pero no la ingesta de prote铆nas o de grasas. El tratamiento con fluoxetina reduce el tama帽o del alimento sin un efecto sobre la frecuencia alimenticia. La serotonina tambi茅n disminuye la ingesta de alcohol. La deficiencia de serotonina, o la disminuci贸n de la actividad serotonin茅rgica cerebral se asocia a depresi贸n, des贸rdenes obsesivo-compulsivos, bulimia nervosa, p谩nico y obesidad. El uso de inhibidores de la captura de serotonina incluye el tratamiento de una serie de des贸rdenes psiqui谩tricos como la depresi贸n, y el s铆ndrome obsesivo-compulsivo, la bulimia; igualmente ha sido utilizado para el tratamiento del s铆ndrome premenstrual; alcoholismo; depresi贸n inducida por el uso de anab贸licos esteroidales; ataques de angustia en la depresi贸n unipolar; stress postraum谩tico; fobia social; desorden leve de la personalidad. La efectividad o potencial efectividad de la fluoxetina, un inhibidor selectivo de la captura de serotonina, en esta variedad de des贸rdenes, relieva el rol que juega la serotonina en muchos aspectos de la vida como la ingesta de alimentos, el sue帽o, la conducta sexual y el estado de 谩nimo (Wong, Bymaster y Engleman, 1995). La galanina, un polip茅ptido de 29 amino谩cidos (Cuerda y col., 1998), se distribuye en el cerebro principalmente en el hipot谩lamo y en el hipocampo (Xu y col., 1998). Las neuronas que inervan el hipocampo se originan en el sistema noradren茅rgico del [[locus cer煤leo]]. En el hipot谩lamo la galanina es sintetizada en el n煤cleo arcuato, y el neurop茅ptido Y en interneuronas del n煤cleo arcuato (Bluet Pajot, 1998). Se han descrito dos receptores para galanina (1 y 2) que pertenecen a la familia de las prote铆nas G (Fathi y col., 1998). La galanina y el neurop茅ptido aumentan la ingesta cal贸rica y la preferencia por las grasas (Leibowitz y col., 1998), reducen el gasto de energ铆a y afectan la liberaci贸n de hormonas metab贸licas (Wang y col., 1998). La galanina (GAL) regula la ingesta de grasas, la memoria (Deecher y col., 1998), la regeneraci贸n neuronal, y la funci贸n hormonal (kinney y col., 1998), y reproductiva (Leibowitz y col., 1998). GAL estimula la secreci贸n de hormona del crecimiento (Cuerda y col., 1998). La galanina hipotal谩mica est谩 relacionada a la preferencia por una dieta grasa, por lo que la galanina favorece la obesidad (Leibowitz, Akabayashi y Wang, 1998). La galanina tiene acci贸n pre-sin谩ptica en el n煤cleo arcuato e inhibe la liberaci贸n de glutamato (Kinney y col., 1998). La galanina inicia la conducta de alimentaci贸n, en parte activando la dopamina (DA) mesol铆mbica y suprimiendo la actividad colin茅rgica intr铆nseca en el n煤cleo accumbens, en tanto que el neurop茅ptido Y favorece la ingesta sin cambios en el sistema DA/acetil colina (Rada y col., 1998). Se ha observado que la galanina tiene un efecto inhibitorio sobre las neuronas serotonin茅rgicas (Xu y col., 1998). Esto puede explicar los efectos antag贸nicos de ambas sustancias sobre la ingesta de alimentos. Las hormonas metab贸licas y la ingesta de alimentos regulan la secreci贸n de galanina, por lo que se sugiere una relaci贸n entre la actividad de galanina en el n煤cleo paraventricular (parvocelular anterior) y los procesos metab贸licos y conductuales del metabolismo e ingesta de grasas (Wang y col., 1998). 3. HORMOMAS Y FUNCI脫N DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las hormonas, particularmente aquellas que atraviesan la barrera hemato-encef谩lica (BHE) tienen una acci贸n sobre la funci贸n del sistema nervioso central. La mayor铆a de estas acciones, sino todas, son mediadas por modificaciones en la disponibilidad de los neurotransmisores. Los esteroides tanto gonadales como adrenales y las hormonas tiroideas por su f谩cil pasaje a trav茅s de la BHE, as铆 como la prolactina que asciende por v铆a retr贸grada de la hip贸fisis al hipot谩lamo cumplen un rol en la funci贸n del sistema nervioso central. En los 煤ltimos a帽os se ha identificado que el SNC sintetiza esteroides con funci贸n en el SNC, los cuales se les ha denominado neuroesteroides. 3.1 Esteroides y funci贸n del sistema nervioso El sistema nervioso central es 贸rgano blanco para las hormonas sexuales esteroidales, que tienen efectos sobre el crecimiento, maduraci贸n, diferenciaci贸n y funcionamiento de las c茅lulas cerebrales. Estos esteroides por lo general son sintetizados en las g贸nadas, sin embargo, en la actualidad se sabe, que algunos esteroides denominados "neuroesteroides" son sintetizados dentro del cerebro por las c茅lulas gliales (Jung-Testas y Baulieu, 1998). El t茅rmino neuroesteroides designa al sitio de s铆ntesis, esto es, el sistema nervioso central, ya sea de novo, a partir del colesterol o de hormonas esteroidales precursoras. Los efectos biol贸gicos de las hormonas esteroidales son mediadas por receptores intracelulares espec铆ficos de alta afinidad, que despu茅s de ligarse a la hormona, funcionan como factores de transcripci贸n activados. En cambio, los neuroesteroides act煤an directamente en receptores de membrana para neurotransmisores. Por ejemplo, la progesterona inhibe al receptor nicot铆nico de acetil colina, mientras que la tetrahidroprogesterona activa al receptor GABA A (Baulieu y Schumacher, 1997). En el cerebro hay actividad 5-a reductasa que favorece la transformaci贸n de la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) y la progesterona en dihidroprogesterona (DHP). En el organismo hay dos tipos de 5-a reductasa, la tipo 1 y la tipo 2. En las estructuras andr贸geno-dependientes, la DHT es casi exclusivamente formada por la tipo 2; la 5-a reductasa tipo 1 se encuentra ampliamente distribuida en el organismo, donde los m谩s altos niveles se observan en el h铆gado, donde participa en el catabolismo de los esteroides (Poletti y col., 1998). Se han identificado receptores espec铆ficos para esteroides gonadales en la am铆gdala, hipocampo, corteza basal del cerebro anterior, cerebelo, [[locus cer煤leo]], n煤cleos del rafe del cerebro medio, c茅lulas gliales, pituitaria, hipot谩lamo y la sustancia gris central (Stomati y col., 1998). 3.2 Neuroesteroides El t茅rmino neuroesteroides se aplica a aquellos esteroides que se sintetizan en el sistema nervioso central y perif茅rico (Baulieu, 1997), de novo a partir del colesterol o de precursores de hormonas esteroides, y que se acumulan en el SN de manera independiente de las tasas de secreci贸n de las gl谩ndulas endocrinas perif茅ricas. Las c茅lulas gliales participan de manera importante en la formaci贸n y metabolismo de los neuroesteroides (Robel y Baulieu, 1995). Los neuroesteroides pueden incrementar la supervivencia y diferenciaci贸n de las neuronas y de las c茅lulas gliales y pueden participar en los procesos de regeneraci贸n del sistema nervioso (Schumacher y col., 1996). Los esteroides tienen un importante rol citoprotector inhibiendo la muerte celular (Waters y col., 1997). El colesterol se transforma en pregnenolona catalizado por la citocromo P450scc localizado en la membrana interna mitocondrial (Warner y Gustafsson, 1995; Costa y col., 1994), y 茅sta en dihidroepiandrosterona en los oligodendrocitos. Ellos pueden tener acciones en el SNC o pueden tambi茅n servir como precursores de progesterona y testosterona en el SNC (Baulieu y Robel, 1990). En las c茅lulas gliales se han encontrado receptores para progesterona, cuya activaci贸n puede servir para la s铆ntesis de neuroesteroides (Akwa y col., 1991). La pregnenolona tambi茅n puede ser sintetizada en las c茅lulas de Schwann del sistema nervioso perif茅rico (Morfin y col., 1992). Los neuroesteroides se acumulan en el sistema nervioso central independiente de las gl谩ndulas endocrinas perif茅ricas (Baulieu, 1991 Steiger y col., 1993). Los neuroesteroides a diferencia del modelo cl谩sico de esteroides act煤an en la membrana y activan se帽ales intracelulares que incluyen a la fosfolipasa C, el metabolismo del fosfatidilinositol bifosfato, el pH intracelular, el calcio, la prote铆na kinasa C, y la tirosina kinasa (Wehling, 1997). Los neuroesteroides estimulan o inhiben a los receptores GABA A (Paul y Purdy, 1992; Lambert y col., 1996). La acci贸n es mediada a trav茅s de receptores ligados a la prote铆na G (Ffrench-Mullen y col, 1994). Los neuroesteroides, dihidroprogesterona (DHP) y tetrahidroprogesterona (THP), allotetrahidrodeoxicortiscosterona, se unen a receptores de membrana GABA A activando canales de cloro (Puia y col., 1990; Akwa y col., 1991). La modulaci贸n del receptor GABA A por los neuroesteroides puede servir de base para los fen贸menos psicofisiol贸gicos tales como la memoria, stress, ansiedad, sue帽o, depresi贸n, y convulsi贸n entre otros. La alteraci贸n en la s铆ntesis de neuroesteroides puede conducir a defectos en la neurotransmisi贸n, resultando en una variedad de des贸rdenes neurales y afectivos (Majewska 1992). La acci贸n de los neuroesteroides como la DHP ocurre tambi茅n en la m茅dula espinal, y parece tener una acci贸n sobre la regulaci贸n de la presi贸n arterial, lo cual podr铆a explicar las alteraciones de la presi贸n arterial durante el embarazo (Garrett y col, 1997). La dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) act煤a de manera antag贸nica en los receptores GABA A inhibi茅ndola (Paul y Purdy, 1992; Puia y col., 1993; Sousa yTicku, 1997). La uni贸n es de manera no competitiva (Demirgoren y col., 1991). La DHEAS inhibe la respuesta a GABA. Los estudios con DHEA indican que este neuroesteroide no interact煤a con el receptor GABA A (Sousa y Ticku, 1997). El sulfato de pregnenolona mejora los canales i贸nicos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), mientras que inhibe los receptores para glicina, GABA A y receptores de glutamato no-NMDA (Wu y col., 1991; Puia y col., 1993). La DHP y THP tienen propiedades sedativas y anticonvulsivantes (Paul y Purdy, 1992). El efecto ansiol铆tico que ten铆a la progesterona se sabe ahora que es debido a su metabolito 3-alfa-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona (allopregnenolona) (Bitran y col., 1995; Brot y col., 1997). La administraci贸n de fluoxetina (inhibidor de la recaptura de serotonina) aumenta los niveles de allopregnenolona en pacientes deprimidos, lo cual puede explicar el efecto ansiol铆tico y anti-disf贸rico de la fluoxetina (Uzunova y col., 1998). La allopregnenolona suprime la ovulaci贸n y la conducta sexual al inhibir la secreci贸n de la GnRH hipotal谩mica (Calogero y col., 1998). La dehidroepiandrosterona (DHEA) inhibe la conducta agresiva ante la presencia de un intruso (Akwa y col., 1991), en tanto que favorece las convulsiones (proconvulsivantes) (Paul y Purdy, 1992). La DHEAS act煤a sobre la memoria en el hipocampo inhibiendo el receptor GABA A (Steffensen, 1995). DHEA sulfato (DHEAS) facilita la potenciaci贸n a largo plazo en el gyrus dentado, lo que favorece una mejor performance en tareas que requieren de la memoria (Yoo y col, 1996). En el hipocampo, la DHEAS mejora la memoria facilitando la inducci贸n de plasticidad neural (Diamond y col., 1996), favoreciendo la liberaci贸n de acetilcolina (Rhodes y col., 1996). El uso de inhibidores de la sulfatasa potencia las propiedades de la DHEAS sobre la memoria (Li y col., 1997), y la funci贸n cognitiva (Johnson y col., 1997). La DHEAS act煤a tambi茅n en las neuronas del n煤cleo vestibular medio suprimiendo la actividad GABA茅rgica a trav茅s de receptores GABA A y GABA B, lo que favorecer铆a el desarrollo del v茅rtigo (Yamamoto y col., 1998). El sulfato de pregnenolona (PS) participa en el aprendizaje y el da帽o neuronal asociado con el accidente cerebrovascular y la epilepsia (Wu y col., 1991; Bowlby, 1993). El sulfato de pregnenolona regula el balance entre la excitaci贸n e inhibici贸n en el SNC (Wu y col., 1991). Recientemente se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona puede tener un efecto tambi茅n a nivel presin谩ptico inhibiendo la transmisi贸n GABA茅rgica (Teschemacher y col., 1997). La disminuci贸n en los niveles de pregnenolona sulfato con la edad se asocia a disminuci贸n en las habilidades cognitivas. La administraci贸n de PS mejora estas habilidades v铆a una acci贸n sobre la liberaci贸n de acetil colina. PS inhibe el receptor GABA y activa el receptor NMDA (Vallee y col., 1997). La PS excita de manera diferencial las neuronas tipo I y II del n煤cleo vestibular medial, alterando la armon铆a del reflejo vest铆bulo-ocular y favoreciendo el desarrollo del v茅rtigo. La PS exacerba la muerte celular inducida por NMDA en las neuronas del hipocampo, y puede participar en la muerte celular focal producida por hipoxia/isquemia (Weaver y col., 1998). PS inhibe la respuesta al Kainato y a la AMPA, pero potencia la respuesta a NMDA (Yaghoubi y col., 1998). La pregnenolona favorece el sue帽o (Schultz y col., 1996) por aumento de la duraci贸n del sue帽o de ondas lentas e inhibe el aumento con el sue帽o de la secreci贸n de cortisol y de la hormona del crecimiento (Steiger y col., 1993). La 3 alfa androstanediol, y la 4-pregnen-3,20-diona (progesterona) tienen efectos analg茅sicos actuando a nivel de receptores de membrana en el hipot谩lamo medio basal y el 谩rea pre贸ptica anterior (Frye y col., 1996). La progesterona participa tambi茅n en la formaci贸n de mielina por lo que debe ser considerada como neuroesteroide, y puede ser 煤til en la regeneraci贸n axonal (Baulieu y col., 1996). La 3 alfa androstanediol inhibe la conducta sexual femenina en el hipot谩lamo medio basal y 谩rea pre贸ptica (Frye y col., 1996; 1996a). Esta acci贸n es mediada por receptores de membrana. La 3 alfa androstanediol, metabolito de la testosterona, tiene efecto anticonvulsivante (Freid y Reed, 1998). 3.3 Testosterona y funci贸n del sistema nervioso central Es conocido desde tiempo atr谩s el rol de la testosterona sobre el sistema nervioso central. La mayor铆a de acciones son mediadas a trav茅s de su conversi贸n a 5 alfa dihidrotestosterona por acci贸n de la enzima 5-a reductasa o por su conversi贸n a estradiol por acci贸n de la enzima aromatasa citocromo P450. En el cerebro se encuentra tanto la 5 alfa reductasa 1 como la 2 (Celotti y col., 1997), El tipo 1 se encuentra en todos los estad铆os del desarrollo cerebral y no es controlado por la testosterona; la expresi贸n gen茅tica es similar en machos y hembras. La 5-a reductasa tipo 2 se expresa en la fase tard铆a del desarrollo fetal y en el per铆odo postnatal s贸lo del macho y es controlada por la testosterona (Melcangi y col., 1998). Los astrocitos humanos son tambi茅n capaces de convertir T a DHT, y progesterona a dihidroprogesterona (Melcangi y col., 1998). La expresi贸n de la aromatasa var铆a con el desarrollo. As铆, en el hipot谩lamo medio basal de la rata macho se ha encontrado que la aromatasa llega a su m谩ximo nivel de expresi贸n durante el desarrollo prenatal y declina a niveles moderados en reci茅n nacidos y en animales infantes, y contin煤a decreciendo a niveles muy bajos en animales adultos (Lephart, 1997). Este cambio en la expresi贸n durante el periodo perinatal es producido por un promotor que es similar en humanos y en roedores (Lephart, 1997). Para la transcripci贸n de la aromatasa es necesario que previamente la testosterona o la dihidrotestosterona se unan al receptor androg茅nico (Roselli, 1998). La actividad de la aromatasa en el cerebro es mayor en machos que en hembras. Esta diferencia se hace evidente en el per铆odo de diferenciaci贸n cerebral. La administraci贸n neonatal de testosterona a ratas hembras masculiniza la capacidad de aromatizaci贸n en ratas hembras adultas (Roselly y Klosterman, 1998). TESTOSTERONA Y DESARROLLO CEREBRAL Se ha sugerido que la testosterona en una etapa temprana del desarrollo interviene en modular el desarrollo cerebral humano. As铆, se ha demostrado en el humano que el tama帽o del 谩rea del cuerpo calloso disminuye los niveles s茅ricos de testosterona (Moffat y col., 1997). El tama帽o del cuerpo calloso disminuye con la edad en los varones pero no en las mujeres (Witelson, 1989). El movimiento (actividad motora) en parte es funci贸n de las v铆as dopamin茅rgica y negro-estriada. Ellos intervienen tambi茅n en la g茅nesis de las convulsiones. La pars reticulata de la sustancia negra (PRSN) que juega un rol en el control de las convulsiones tambi茅n parece depender en su desarrollo de la acci贸n de la testosterona. La regi贸n anterior de la PRSN es anticonvulsivante y la parte posterior es proconvulsivante. La disminuci贸n de la testosterona neonatal por castraci贸n de ratas machos acelera el desarrollo de la regi贸n anterior de la PRSN, en tanto que no se altera la regi贸n posterior. Esto sugiere que la testosterona inhibe el desarrollo de la regi贸n anticonvulsivante. Los efectos anticonvulsivantes utilizan el circuito que involucra la participaci贸n del n煤cleo tal谩mico, ventromedial, y la capa profunda del ol铆culo superior (Moshe, 1997). El 谩cido retinoico, pero no la testosterona, estradiol y corticosterona, ni las hormonas tiroideas ni la vitamina D3 tuvieron efecto sobre la expresi贸n de los receptores D2 en las neuronas del cuerpo estriado (Valdenaire y col., 1998). La testosterona en la fase fetal en humanos y en el per铆odo perinatal en ratas parece ser la responsable de la diferenciaci贸n sexual del cerebro. Esta hormona puede influenciar el metabolismo de los neurotransmisores, los que finalmente tendr铆an el rol de producir la diferenciaci贸n sexual del cerebro. En machos pero no en hembras se ha demostrado en el per铆odo neonatal un incremento de dopamina, serotonina y neurop茅ptido Y en el hipot谩lamo (Lesage y col., 1996). M谩s a煤n, ratas hembras neonatalmente androgenizadas muestran un incremento notable en el recambio de la dopamina en el 谩rea pre贸ptica medial y el hipot谩lamo medio-basal (Reznikov y Nosenko, 1995; Nosenko, 1996), sugiriendo un rol para la Interacci贸n testosterona-dopamina en el proceso de masculinizaci贸n del cerebro (Becu-Villnlobos y col., 1997). Es interesante el hecho de que el receptor de estradiol en el 谩rea pre贸ptica medial y en el n煤cleo ventromedial es mayor en hembras que en machos, lo que quiz谩 refleje la capacidad del estradiol, producido por aromatizaci贸n en el macho, de inhibir la formaci贸n del receptor para estradiol (down-regulation) (Yokosuka y col., 1997). La serotonina estimula la migraci贸n de neuronas GnRH en el cerebro en desarrollo en direcci贸n rostral-caudal, efecto que es potenciado por la testosterona (Adamskaia y col, 1998). Tambi茅n se ha demostrado que los esteroides gonadales tienen un efecto en la formaci贸n de contactos neuronales (sinapsis). Esto se ha estudiado extensamente en el n煤cleo arcuato de la rata, donde se ha podido observar que los esteroides gonadales ejercen efectos organizacionales y de activaci贸n sobre la conexi贸n sin谩ptica. La testosterona perinatal induce un patr贸n dim谩rfico de los contactos sin谩pticos. Ya en la etapa adulta, se ha observado, que en la fase preovulatoria y en la ovulatoria del ciclo estral hay una desconexi贸n pasajera de las sin谩psis inhibitorias a los somas de las neuronas del arcuato; esta acci贸n es mediada por estradiol, y bloqueado por la progesterona, y se observa a partir del inicio de la pubertad (Fern谩ndez-Galaz y col, 1997). TESTOSTERONA Y FUNCI脫N GLIAL La prote铆na ac铆dica fibrilar glial aumenta con la edad, lo cual tiene un efecto negativo sobre las neuronas. La testosterona revierte este efecto en el cerebelo, lo cual implica que la disminuci贸n de la testosterona con el envejecimiento contribuye a aumentar los niveles de la prote铆na ac铆dica fibrilar glial. Estos datos sugieren que la disminuci贸n en los niveles de testosterona con la edad puede hacer al cerebro m谩s susceptible a la neurodegeneraci贸n (Day y col, 1998). La astroglia juega un rol importante en el efecto de las hormonas a nivel organizacional y activacional en las conexiones sin谩pticas, regulando la cantidad de membrana neuronal disponible para la formaci贸n de contactos sin谩pticos y liberando factores solubles como el Factor de Crecimiento Similar a Insulina (IGF-I), que promueve la diferenciaci贸n de los procesos neurales (Fern谩ndez-Galaz y col, 1997). TESTOSTERONA Y CONDUCTA SEXUAL Se sabe que tanto en varones como en mujeres, la testosterona favorece la conducta sexual. Esta acci贸n debe ocurrir a trav茅s de la regulaci贸n de enzimas, receptores u otras prote铆nas que afecten la funci贸n neurotransmisora. La testosterona act煤a favoreciendo la s铆ntesis de 贸xido n铆trico en el 谩rea pre贸ptica medial anterior, el cual a su vez mejora la liberaci贸n de dopamina (Hull y col, 1997), siendo esta 煤ltima la que induce la motivaci贸n sexual, los reflejos genitales, y la copulaci贸n, tanto en machos como en hembras (Agmo y col, 1996; Hull y col, 1995). La disminuci贸n de la actividad dopamin茅rgica por la domperidona, un antidopamin茅rgico D2, produce hiperprolactinemia y disminuci贸n en los niveles de testosterona afectando tambi茅n por este mecanismo la conducta sexual (Nasello y col,. 1997) La melatonina tambi茅n regula la conducta sexual, y cuya funci贸n depende tambi茅n de la testosterona. La testosterona modula la secreci贸n de melatonina, a trav茅s de receptores espec铆ficos en la pineal. La gl谩ndula pineal humana tiene receptores para LH, FSH, estradiol y testosterona (Luboshitzky y col, 1997). TESTOSTERONA Y AGRESI脫N La testosterona participa en el comportamiento agresivo. Esto se evidencia de la observaci贸n de un mayor comportamiento agresivo en varones que en mujeres, y en mujeres hiperandrog茅nicas comparadas a mujeres con niveles normales de andr贸genos. Se han demostrado dos sustratos neuroanat贸micos para la agresi贸n: El septum lateral y el 谩rea pre贸ptica medial (Cologer-Clifford y col, 1997). Estas 谩reas tienen receptores para DHT, estradiol y para serotonina lA y lB. La serotonina inhibe la respuesta agresiva a la testosterona en estos n煤cleos neuronales; sin embargo no inhibe la respuesta agresiva al estradiol en el septum lateral, pero s铆 en el 谩rea pre贸ptica. Se ha demostrado recientemente que subtipos de receptores de serotonina pueden de manera diferencial mediar la conducta agresiva. La activaci贸n del receptor 5-HTIA disminuye la conducta agresiva, en tanto, que la activaci贸n del receptor 5-HT2A aumenta la conducta agresiva (Kavoussi y col, 1997). TESTOSTERONA Y PERSONALIDAD En varones y en mujeres se ha observado asociaci贸n entre los niveles circulantes de testosterona y las dimensiones de la personalidad. Las caracter铆sticas de personalidad tales como sociabilidad, masculinidad, dominancia, extroversi贸n, actividad, ambici贸n y espontaneidad correlacionan positivamente con los niveles de testosterona, en tanto que la femineidad y la introversi贸n correlacionan negativamente (Hubert,1990). TESTOSTERONA Y FUNCI脫N COGNITIVA Existen efectos psicotr贸picos de la testosterona sobre las funciones cognitivas. Los andr贸genos tienen una influencia directa en las estructuras y funciones cerebrales. La funci贸n psicomotora, la coordinaci贸n y la performance mental en varias pruebas cognitivas mejoran despu茅s de la adininistraci贸n de andr贸genos (Hubert, 1990) 3.4 Estradiol y funci贸n del sistema nervioso central El estradiol se distribuye ampliamente en el cerebro con una mayor presencia en el hipotal谩mo, 谩rea pre-贸ptica y la sustancia negra (Bixo y col, 1995). La concentraci贸n de estradiol cerebral es mayor en mujeres f茅rtiles que en postmenop谩usicas, lo cual sugiere que los niveles s茅ricos de estradiol se reflejan tambi茅n en el cerebro (Bixo y col, 1995). Debido a su presencia simult谩nea, es dif铆cil precisar el rol del estradiol de aquel de la progesterona. Las funciones del estradiol y de la progesterona en el sistema nervioso central son a nivel hipofisiario, hipotal谩mico, a nivel de actividades termoregulatorias y cardiocirculatorias y en cambios conductuales y del estado de 谩nimo (Genazzoni y col, 1997). En general se puede asumir, que el estradiol tiene un efecto neuroprotector en el cerebro. Este efecto puede deberse en parte a la inducci贸n de la producci贸n de Bcl-2, una prote铆na que modula negativamente la apoptosis (Garc铆a-Segura y col, 1998). ESTRADIOL Y FUNCI脫N MOTORA El movimiento depende en parte de la habilidad del cerebro para producir y usar dopamina, que a trav茅s de la v铆a negro-estriada regula la funci贸n de los n煤cleos basales (Jennings y col, 1998). Los datos conductuales, neuroanat贸micos y neurofisiol贸gicos sugieren que los n煤cleos basales son cr铆ticos para la performance del movimiento secuencial. El estradiol modula los niveles de dopamina tanto a nivel hipotal谩mico como en el sistema negro-estriado (Bixo y col, 1995), y el tiempo de reacci贸n para un movimiento secuencial est谩 relacionado al nivel de estradiol, pero no al de testosterona (Jennings y col, 1998). El estradiol tambi茅n aumenta los niveles de receptores D2 en el cuerpo estriado (Fink y col, 1996), pero disminuye la captura de dopamina reduciendo as铆, la afinidad del transportador de dopamina. Este mecanismo puede servir para modular los efectos del estradiol en el sistema dopamin茅rgico negro-estriado (Disshon y col, 1998). La administraci贸n de estradiol, pero no la de testosterona, en animales de experimentaci贸n previene los efectos neurot贸xicos (Parkinsonismo) de la l -metil-4-fenil-tetrahidropiridina en el sistema negro-estriado (Dluzen, 1996). ESTRADIOL Y ESTADO DE 脕NIMO El s铆ndrome pre-menstrual, la depresi贸n post-parto y la depresi贸n post-menop谩usica parecen deberse a los bajos niveles de estradiol observados en estos casos (S铆ndrome de supresi贸n), aunque tambi茅n puede deberse a la ca铆da de progesterona. Las diferencias intergen茅ticas en la esquizofrenia tambi茅n parece deberse a una acci贸n del estradiol (Fink y col, 1996). El estradiol aumenta los receptores de serotonina 5-HT2A en la corteza frontal anterior, c铆ngulo, corteza olfatoria primaria y en el n煤cleo accumbens, 谩reas del cerebro que participan en el control del estado de 谩nimo, el estado mental, la cognici贸n, la emoci贸n y la conducta (Fink y col, 1996). Esto explica la eficacia de la terapia estrog茅nica o de los bloqueadores de la recaptura de la serotonina en el tratamiento de los s铆ntomas depresivos del s铆ndrome pre-menstrual. Durante el tratamiento con estradiol y progesterona se ha observado una disminuci贸n de la libido, que puede deberse a una disminuci贸n en los niveles de testosterona y oxitocina o a una p茅rdida de la fluctuaci贸n fisiol贸gica del estradiol (De隆 y col, 1997). Los estr贸genos pueden aumentar los niveles de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) que a su vez disminuir铆an los niveles de testosterona libre (van Lunsen y Laan, 1997). La terapia hormonal de reemplazo con estr贸genos en mujeres post-menop谩usicas mejora la cognici贸n, previene el desarrollo de la demencia, y mejora la severidad de la demencia. La cognici贸n puede mejorar a trav茅s de una acci贸n de los estr贸genos en la actividad colin茅rgica y serotonin茅rgica en regiones espec铆ficas del cerebro, mantenimiento del circuito neural, cambios favorables en las lipoprote铆nas y prevenci贸n de la isquemia cerebral. Existen algunos estudios que demuestran que los estr贸genos pueden prevenir y a煤n tratar la enfermedad de Alzheimer; sin embargo es a煤n prematuro el recomendar el uso de estr贸genos para el tratamiento del Alzheimer, a menos que se realicen estudios m谩s grandes y controlados (Yaffe y col, 1998). ESTRADIOL Y FUNCI脫N REPRODUCTIVA El estradiol en la fase pre-ovulatoria favorece la liberaci贸n c铆clica de GnRH lo que induce el pico ovulatorio de LH y de FSH (Sagrillo y col, 1996). El estradiol favorece la expresi贸n del RNAm del receptor de GnRH en el hipot谩lamo medio basal, lo que sugiere que la expresi贸n de este gen regula la sincronizaci贸n de la actividad neuronal de GnRH, que es crucial para la generaci贸n del pico ovulatorio de LH (Seong y col, 1998). La acci贸n de los esteroides sobre la liberaci贸n de GnRH parece ser mediada por el glutamato. Los esteroides inhiben la s铆ntesis de 谩cido glut谩mico decarboxilasa que convierte glutamato a GABA, y liberan el glutamato en el 谩rea pre-贸ptica y activan receptores NMDA que se co-localizan en neuronas que sintetizan 贸xido n铆trico y que se encuentran alrededor de las neuronas de GnRH (Mahesh y Brann, 1998). La GnRH en varones y mujeres es liberada en pulsos. Estradiol tiene un efecto inhibitorio sobre el generador del pulso de GnRH en el hipot谩lamo (Veldhuis, 1990). Este efecto tambi茅n se ha observado para testosterona y p茅ptidos opioides (Veldhuis, 1990). La oxitocina cerebral tambi茅n tiene un rol importante en los procesos reproductivos, participando en la eyecci贸n de la leche y en las conductas sexual y materna (Young y col, 1998). Se ha demostrado que la inducci贸n de receptores de oxitocina en el cerebro es una acci贸n del estradiol. En el cerebro existen dos tipos de receptores de estradiol, el receptor alfa y el receptor beta. Estudios recientes han demostrado que la activaci贸n del receptor alfa de estradiol es absolutamente necesario para la inducci贸n del receptor de oxitocina (Young y col, 1998). neuroendocrinologia.txt Last modified: 2025/03/10 14:50by 127.0.0.1